UBT251 супраць Retatrutide: наступны раздзел у даследаваннях трайных аганістаў пры атлусценні

Распрацоўка лекаў ад атлусцення хутка выходзіць за рамкі традыцыйных агоністаў рэцэптараў GLP-1. Пасля лячэння адным рэцэптарам, такім як семаглутыд, і падвойнымі агоністамі GLP-1/GIP, такімі як тырзепатыд, даследчыкі цяпер засяроджваюцца на малекулах, якія актывуюць тры метабалічныя шляхі адначасова.

Два найбольш уважліва назіраныя кандыдаты — рэтатрутыд, распрацаваны кампаніяй Eli Lilly, і УБТ251першапачаткова распрацаваны United Biotechnology, а цяпер распрацоўваецца на міжнародным узроўні сумесна з Novo Nordisk.

Рэтатрутыд працягвае клінічную распрацоўку, але UBT251 прыцягнуў значную ўвагу пасля таго, як выпрацаваў да Сярэдняе зніжэнне масы цела на 19,7% ужо праз 24 тыдні у кітайскім даследаванні фазы 2 па лячэнні атлусцення. Вынік пазіцыянаваў UBT251 як аднаго з найбольш перспектыўных новых канкурэнтаў у новай катэгорыі патройных аганістаў.

Што такое UBT251?

UBT251 — гэта сінтэтычны пептыд працяглага дзеяння, прызначаны для штотыднёвага прыёму. Ён актывуе тры гарманальныя рэцэптары, якія ўдзельнічаюць у апетыце, рэгуляцыі глюкозы і энергетычным абмене:

• Рэцэптар GLP-1
• GIP-рэцэптар
• Рэцэптар глюкагона

Першапачаткова малекулу распрацавала кампанія United Biotechnology. У сакавіку 2025 года Novo Nordisk атрымала эксклюзіўныя правы на распрацоўку і камерцыялізацыю за межамі мацерыковага Кітая, Ганконга, Макао і Тайваня. Пагадненне ўключала авансавы плацёж і патэнцыйныя этапныя плацяжы, якія могуць павялічыць яе агульную вартасць прыблізна да 2 мільярдаў долараў.

Ліцэнзійнае пагадненне адлюстроўвае ўзрастаючую стратэгічную важнасць лекаў з патройнымі аганістамі. Замест таго, каб залежаць ад аднаго шляху кантролю апетыту, гэтыя малекулы прызначаны для каардынацыі некалькіх метабалічных сігналаў у межах аднаго пептыда.

Чаму мэтанакіравана ўздзейнічаць на тры рэцэптары?

ГПП-1, ГІП і глюкагон маюць розныя фізіялагічныя функцыі. Трайны агоніст спрабуе спалучыць іх дадатковыя эфекты, захоўваючы пры гэтым прымальны профіль бяспекі.

GLP-1

Актывацыя рэцэптараў GLP-1 падтрымлівае глюкозазалежную сакрэцыю інсуліну, зніжае апетыт і можа запавольваць апаражненне страўніка. Гэта аснова многіх сучасных лекаў, якія выкарыстоўваюцца пры атлусценні і дыябеце 2 тыпу.

ГІП

ГІП таксама ўдзельнічае ў глюкозазалежнай сакрэцыі інсуліну. У спалучэнні з актыўнасцю ГПП-1 ён можа ўзмацніць агульны ўплыў на апетыт, кантроль глюкозы і масу цела.

Глюкагон

Актывацыя рэцэптараў глюкагона мае больш складаную ролю. Глюкагон можа павышаць узровень глюкозы ў крыві, але ён таксама можа павялічваць выдатак энергіі і ўплываць на метабалізм ліпідаў і печані. У старанна збалансаваным патройным агонісце актыўнасць GLP-1 і GIP можа дапамагчы супрацьстаяць павышэнню ўзроўню глюкозы, звязанаму з глюкагонам, захоўваючы пры гэтым некаторыя з яго патэнцыйных метабалічных пераваг.

Такім чынам, клінічная паводзіны трайнога аганіста залежыць не толькі ад таго, якія рэцэптары ён актывуе, але і ад адноснай сілы і працягласці актыўнасці на кожны рэцэптар. Два лекі, накіраваныя на адны і тыя ж тры рэцэптары, усё яшчэ могуць мець розныя профілі эфектыўнасці, бяспекі і пераноснасці.

Вынікі 2-й фазы тэсціравання на атлусценне UBT251

Пададзены дакументы на ўдзел у другой фазе даследавання UBT251 205 дарослых кітайцаў з атлусценнем або залішняй вагой, якія суправаджаюцца хаця б адным захворваннем, звязаным з вагой. Сярэдняя пачатковая маса цела ўдзельнікаў складала 92,2 кілаграма, а сярэдні ІМТ — 33,1 кг/м².

Удзельнікі атрымлівалі штотыднёвыя ін'екцыі UBT251 у розных дозах і схемах павелічэння дозы або плацебо на працягу 24 тыдняў. Сярэдняе зніжэнне масы цела, зафіксаванае ў групах UBT251, вагалася ў межах:

• 13,6% да 19,7% з UBT251
• 2,0% з плацебо

Група лячэння з найлепшымі вынікамі страціла ў сярэднім каля 17,5 кілаграмаў. Даследчыкі таксама паведамілі, што ўдзельнікі не дасягнулі выразнага плато ў пахуданні пасля заканчэння 24-тыднёвага перыяду лячэння.

Вынікі па катэгарыях таксама былі прыкметнымі. У залежнасці ад групы лячэння:

• Да 98,1% удзельнікаў страцілі як мінімум 5% ад сваёй пачатковай вагі.
• Да 89,8% страцілі як мінімум 10%.
• Да 48,4% страцілі як мінімум 20%.

Паведамляны профіль бяспекі ў цэлым адпавядаў устаноўленаму класу агоністаў рэцэптараў GLP-1. Даследчыкі не выявілі відавочнага дозазалежнага павелічэння агульнай колькасці пабочных эфектаў, якія ўзнікалі падчас лячэння, на працягу 24-тыднёвага даследавання. Аднак даследаванне было адносна невялікім і кароткім, таму для характарыстыкі рэдкіх або адтэрмінаваных рызык бяспекі спатрэбяцца больш маштабныя і працяглыя даследаванні.

UBT251 і дыябет 2 тыпу

Прэпарат UBT251 таксама даследуецца ў людзей з дыябетам 2 тыпу. У іншым 24-тыднёвым кітайскім даследаванні фазы 2 кандыдат прывёў да сярэдняга зніжэння ўзроўню глікаванага гемаглабіну HbA1c да... 2,16 працэнтных пункта і сярэдняе зніжэнне масы цела да 9,8%.

У даследаванні дыябету ацэньваліся штотыднёвыя дозы 2 мг, 4 мг і 6 мг разам з плацебо і семаглутыдам 1 мг. Гэтыя раннія вынікі сведчаць аб тым, што UBT251 можа мець патэнцыял як для лячэння атлусцення, так і для кантролю ўзроўню глюкозы, хоць па-ранейшаму неабходна пацверджанне ў больш маштабных міжнародных даследаваннях.

Як UBT251 параўноўваецца з Retatrutide?

Рэтатрутыд — гэта таксама пептыд, які актывуе рэцэптары GLP-1, GIP і глюкагона і прымаецца адзін раз на тыдзень. Яго клінічная праграма значна больш прасунутая, чым у UBT251.

У другой фазе клінічных выпрабаванняў рэтатрутыду пры лячэнні атлусцення найвышэйшая атрыманая доза:

• Сярэдняе зніжэнне вагі на 17,5% праз 24 тыдні
• Сярэдняе зніжэнне вагі на 24,2% пасля 48 тыдняў

Гэтыя вынікі пацвердзілі эфектыўнасць рэтатрутыду як важнага доказу канцэпцыі трайнога рэцэптарнага аганізму ў лячэнні атлусцення.

Пазнейшыя вынікі 3-й фазы пацвердзілі гэтую пазіцыю. У даследаванні TRIUMPH-1 удзельнікі, якія атрымлівалі 12 мг рэтатрутыду, страцілі ў сярэднім 28,3% ад іх вагі цела пасля 80 тыдняўСярод удзельнікаў з пачатковым ІМТ не менш за 35, якія працягвалі трэніроўку да зададзенага перыяду, сярэдняя страта вагі дасягнула 30,3% праз 104 тыдні.

Таксама былі завершаны даследаванні 3-й фазы прэпарата «Рэтатрутыд», якія тычацца дыябету 2 тыпу, астэаартрозу каленнага сустава і абструктыўнага апноэ сну. Кампанія «Элі Лілі» паведаміла аб значным паляпшэнні вагі цела, узроўню глікаванага гемаглабіну (HbA1c), кардыяметабалічных маркераў і некалькіх ускладненняў, звязаных з атлусценнем, хоць перад тым, як прэпарат стане камерцыйна даступным, усё яшчэ патрабуецца праверка рэгулятараў.

Ці UBT251 ужо лепшы за Retatrutide?

Было б заўчасна рабіць такую ​​выснову.

На першы погляд, зніжэнне вагі на 19,7% па выніках даследавання UBT251 праз 24 тыдні здаецца вышэйшым за 17,5%, пра якія паведамлялася пры выкарыстанні рэтатрутыду ў той жа момант часу ў даследаванні 2 фазы. Аднак гэтыя лічбы былі атрыманы з асобных даследаванняў з рознымі ўдзельнікамі, рознымі базавымі вагамі цела, дыяпазонамі ІМТ, метадамі павелічэння дозы, статыстычнымі здагадкамі і геаграфічнымі папуляцыямі.

Сярэдняя вага ўдзельнікаў даследавання UBT251 складала 92,2 кілаграма, а сярэдні ІМТ — 33,1 кг/м². Для параўнання, удзельнікі пазнейшага даследавання рэтатрутыду TRIUMPH-1 фазы 3 мелі сярэднюю вага на пачатку даследавання 112,7 кілаграма, а сярэдні ІМТ — 40,0 кг/м². Вынікі такіх розных даследаванняў нельга разглядаць як прамое параўнанне.

Аб'ём даступнай інфармацыі аб бяспецы таксама вельмі адрозніваецца. Апублікаваныя вынікі UBT251 па атлусценні ў цяперашні час атрыманы ад 205 удзельнікаў, якія атрымлівалі лячэнне на працягу 24 тыдняў. Рэтатрутыд ацэньваўся ў некалькіх больш працяглых выпрабаваннях 3-й фазы і з удзелам значна большай папуляцыі ўдзельнікаў.

Такім чынам, найбольш дакладная інтэрпрэтацыя заключаецца не ў тым, што UBT251 перамог рэтатрутыд, а ў тым, што ён прадэманстраваў дастаткова моцны ранні сігнал эфектыўнасці, каб апраўдаць сур'ёзную глабальную распрацоўку.

Дзе UBT251 можа вылучыцца

Будучая вартасць UBT251 будзе залежаць не толькі ад найбольшага працэнта страты вагі. На паспяховасць яго канкурэнцыі могуць паўплываць некалькі фактараў:

Пераноснасць

Страўнікава-кішачныя эфекты застаюцца распаўсюджанымі для лекаў на аснове інкрэцінаў. Кандыдат, які забяспечвае значную страту вагі з меншай колькасцю спыненняў прыёму прэпарата, лягчэйшым павелічэннем дозы або меншай колькасцю млоснасці і ваніт, можа прапанаваць важную практычную перавагу.

Кантроль глюкозы

Раннія вынікі даследаванняў UBT251 па дыябеце 2 тыпу сведчаць аб значным зніжэнні ўзроўню глікеміі HbA1c. Будучыя даследаванні высветляць, ці забяспечвае яго рэцэптарны баланс перавагі для людзей, якім неабходна як зніжэнне вагі, так і больш моцны кантроль глікеміі.

Склад цела

Значнае зніжэнне масы цела можа закрануць як тлушчавую масу, так і мышачную тканку. У будучых даследаваннях неабходна будзе высветліць, якая частка зніжэння вагі прыпадае на вісцаральны тлушч, падскурны тлушч і мышачную масу.

Вынікі для сардэчна-сасудзістай сістэмы, печані і нырак

Патройныя аганісты могуць уплываць на ўзровень трыгліцерыдаў, халестэрыну, тлушчу ў печані, запалення і артэрыяльнага ціску, акрамя масы цела. Спатрэбяцца доўгатэрміновыя даследаванні вынікаў, каб вызначыць, ці прыводзяць гэтыя змены да меншай колькасці сардэчна-сасудзістых, нырачных або пячоначных падзей.

Трываласць

Удзельнікі фазы 2 даследавання UBT251 не дасягнулі плато вагі на 24-м тыдні. Больш працяглае лячэнне можа прывесці да дадатковай страты вагі, але канчатковае плато, падтрыманне вагі пасля спынення лячэння і доўгатэрміновае прытрымліванне лячэння застаюцца невядомымі.

Што будзе далей?

«United Laboratories» заявіла, што прасоўвае UBT251 да 3-й фазы распрацоўкі ў Кітаі. «Novo Nordisk» таксама праводзіць глабальныя клінічныя распрацоўкі, у тым ліку міжнароднае даследаванне атлусцення, дадатковыя дадзеныя якога чакаюцца ў 2027 годзе. У цяперашні час у распрацоўцы «Novo» UBT251 уключаны ў праграму актыўнага тройнага аганіста для лячэння атлусцення.

Важныя пытанні на будучыню ўключаюць:

• Ці будзе эфектыўнасць кітайскай фазы 2 прайграна ў больш шырокіх міжнародных папуляцыях?
• Як будзе паказваць сябе UBT251 на працягу 52, 68 ці 80 тыдняў?
• Ці застанецца яго пераноснасць спрыяльнай у больш маштабных выпрабаваннях?
• Чым адрозніваецца яго профіль актывацыі рэцэптараў ад рэтатрутыду?
• Ці можа гэта палепшыць вынікі, звязаныя з атлусценнем, акрамя страты вагі?
• Ці будзе ў рэшце рэшт праведзена прамое параўнанне з іншым перадавым лекам ад атлусцення?

Пакуль на гэтыя пытанні не будзе атрыманы адказ, UBT251 варта разглядаць як перспектыўнага кандыдата ў даследаванні, а не як усталяваную замену існуючым лекам або лекам на позніх стадыях распрацоўкі.

Канчатковая перспектыва

UBT251 уяўляе сабой важнае дасягненне ў наступным пакаленні даследаванняў метабалічных пептыдаў. Дасягненне сярэдняй страты вагі да 19,7% за 24 тыдні з'яўляецца абнадзейлівым вынікам 2-й фазы, асабліва таму, што ўдзельнікі яшчэ не дасягнулі выразнага плато.

Аднак рэтатрутыд застаецца лідэрам у клінічных распрацоўках. У даследаваннях атлусцення фазы 3 ён дазволіў знізіць вагу больш чым на 28%, а таксама назапасіў значна больш дадзеных аб доўгатэрміновай эфектыўнасці і бяспецы.

Такім чынам, карціна, якая склалася, не такая, што «бывай, рэтатрутыд». Замест гэтага, UBT251 паказвае, што ў галіне трайных аганістаў неўзабаве можа з'явіцца некалькі навукова розных канкурэнтаў.

Наступны этап распрацоўкі лекаў ад атлусцення не будзе вызначацца адной галоўнай лічбай па зніжэнні вагі. Доўгатэрміновая бяспека, пераноснасць, метабалічныя паказчыкі, даступнасць і эфектыўнасць у розных папуляцыях пацыентаў у канчатковым выніку вызначаць, якія патройныя аганісты стануць паспяховымі метадамі лячэння.

Медыцынская і навукова-даследчыя пытанні: адмова ад адказнасці
UBT251 і рэтатрутыд з'яўляюцца кандыдатамі ў лекі, якія праходзяць эксперыменты. Ні адзін з іх не павінен прадстаўляцца ў якасці зацверджанага лекавага сродку або выкарыстоўвацца па-за межамі належным чынам аўтарызаваных клінічных даследаванняў. Гэты артыкул прадстаўлены толькі ў навуковых і прамыслова-інфармацыйных мэтах і не з'яўляецца медыцынскай кансультацыяй. Рэтатрутыд у цяперашні час не зацверджаны FDA або іншым рэгулюючым органам для грамадскага выкарыстання.